悪性リンパ腫について　応用

１．悪性リンパ腫の予後因子について
２．血液の悪性腫瘍全般について
３．更に詳しい免疫の話
４．抗がん剤について
５．抗がん剤副作用について
６．臨床試験について
７．英語の文献を読む為の基本用語
８．海外ニュース抜粋


１．予後因子について
悪性リンパ腫の予後を予想する方法は以下の通り（国際予後因子：IPI）。

(1) 年齢
　　60歳以下かどうか。（60以下：０点、61以上：１点）

(2) 病期
　　Ⅰ、Ⅱ期：０点、Ⅲ、Ⅳ期：１点

(3) PS(Perfomance Status)はどうか
　　①発病前と同じ　or　肉体労働に制限あり＝０点
　　②日中の50%以上起きているが、軽労働に制限あり。　or　50%以上就寝、身の回りの事ができない。＝１点

(4) リンパ以外の病変数
　　２箇所以上は１点。脾臓は除く。

(5) LDHは正常かどうか。
　　正常値から外れていれば１点。

⇒合計　0～1点：Low Risk、2点：Low Intermediate、3点：High Intermediate、4点以上：High RInskとなり、生存率や再発の可能性がこれらからある程度予測できる。

これらを踏まえた上で治療法が選択する。（ちなみに自分はlow-intermideateクラス。）
※その他、10cm以上の巨大腫瘍があったかどうかを含める場合もある。
※また、遺伝子を見る生物学的観点からの予後因子を見る事が出来る。同じ病名でも分子レベルで予後が別れる。

２．血液の悪性腫瘍全般について
白血病や悪性リンパ腫などと言われても違いがよくわからないが、どういう所にあるのだろうか。これを理解するには、まず血液の出来る流れを理解する必要がある。

(1) 血液が出来る流れ
まず血球の元は、上述の通り骨髄の中で作られる。これが「造血幹細胞」である。これが各血球に進化していくのだが、まずは、「骨髄系幹細胞」と「リンパ系幹細胞」の２つに分かれる。
そして、「骨髄系幹細胞」は、「顆粒球系、赤芽球系、巨核球系　の前駆細胞」になり、最後に「白血球（顆粒球）、赤血球、血小板」になる。
一方、「リンパ系幹細胞」は「NK, T, B リンパ球　前駆細胞」になり、「NK, T, B リンパ球」になる。

(2) 悪性腫瘍
上述の内、一番最初の、「造血幹細胞」⇒「骨髄系幹細胞、リンパ系幹細胞」の時点で腫瘍化するのが「慢性骨髄性白血病」である。
そして、「骨髄系幹細胞」⇒「顆粒球系、赤芽球系、巨核球系　の前駆細胞」の時点が「急性骨髄性白血病」、「リンパ系幹細胞」⇒「NK, T, B リンパ球　前駆細胞」が「急性リンパ性白血病」である。
「悪性リンパ腫」は、リンパ系細胞が成熟する段階、つまり「NK, T, B リンパ球前駆細胞」⇒「NK, T, B リンパ球」になる段階で腫瘍化する病気である。
最後の、成熟した「NK, T, B リンパ球」が腫瘍化するのが、「慢性リンパ性白血病」、「骨髄腫」となる。
言葉ではちょっとややこしすぎるか？？俯瞰図は以下のとおり（wordで作ってみました）。


※上述の通り、リンパの大元は骨髄で作られるが、その後胸腺や、脾臓、扁桃腺、リンパ節などで成熟する。そこで腫瘍化する為、腫れが発生する。

(3) 各データ
病名
総患者数
年間発症人数
病態
慢性骨髄性白血病(CML)
8,000人
骨髄性で4,000人
造血幹細胞が腫瘍化する。
急性骨髄性白血病(AML)
6,000人
-
前駆細胞などの未成熟な段階で腫瘍化し無限大に増えていく。
急性リンパ性白血病(ALL)
4,000人
リンパ性で2,000人
同上
悪性リンパ腫
36,000人
10,000人
省略
慢性リンパ性白血病(CLL)
2,000人
-
病原体を処理できないリンパ球が増える。
骨髄腫
11,000人
3,000人
抗体をつくる形質細胞が悪性化、増加する。
※数値はおおよその目安です。
※悪性リンパ腫はアメリカで年間５万人、ヨーロッパで年間４万人程度発症していると言われ、欧米人に多い病気である。

(4) 余談
全ての血球やリンパ球が元は同じ一つの細胞というのは意外な感じがしたが、そもそも人間も、元々はアメーバなどの単細胞生物であった。単純な生物から進化、分化していった事で細胞自身の種類も増え、色んな事が出来るようになってきたのである。長い年月のうちに、無意識下で、「最近血が出るなあ、血小板というものを作ろう。」と言ってできてきたり、「ウイルスが出てきた。マクロファージだけでは無理だ。Ｂ細胞を作ろう。」と言って、大元の細胞から進化、分化したりしてきたのである。こうして考えると、生物はすごい。
そもそも人間の細胞は約６０兆個あると言われているが、みな同じDNAを持つ、「同じ」細胞らしい。目の玉も、胃も、肺も、違いはそのDNAのどの部分を使用している（表立って出てきている）かという違いだけらしいのだ。なんとも不思議である。宇宙と遺伝子だけは、いつまでたってもわからない事がいっぱいあるような気がする。

３．更に詳しい免疫の話
免疫を担う白血球の種類については、これまでも記載したが、病原体や変異した細胞を攻撃するその方法は、組織的且つ戦略的である。より詳しい仕組みを見てみたい。以下は免疫の種類（またwordで作成してみました。）



(1) マクロファージ
まずマクロファージが異物をかじり、異物を判断し、顆粒球やリンパ球に見せる。マクロファージは体の中で姿を変えており、単球（血中）、肺胞マクロファージ（肺）、クッパー細胞（肝臓）、グリア細胞（脳）などと呼ばれている。毛細血管よりもずっと大きいが変形し、毛細血管を通ったりする。想像するに、パックマンみたいな奴であろう。
顆粒球もリンパ球もこのマクロファージから進化して来たと言われている。（ウイルスなどは小さすぎて、マクロファージでは対応できず、リンパ球などに進化した。）

(2) 顆粒球
真菌や大腸菌、古くなって死んだ細胞の死骸などサイズの大きい異物を食べて処理する。顆粒球の内、95%が好中球。好酸球と好塩基球はアレルギーを担当。

(3) リンパ球
リンパ球はウイルスやがん細胞を駆除するのに大きな役割を担っている。

①NK細胞
初期のがん細胞の排除において重要なのが、NK細胞（ナチュラルキラー細胞）。その名の通り、ナチュラルにキラーする能力を備えている。マクロファージ、好中球と同じように、異物を直接攻撃する。がんの初期などで重要な役割を果たすが、ストレスがかかると非常に敏感に能力が下がる。抗がん剤でもものすごい影響を受ける。

②B, T細胞
マクロファージやNK細胞は、「異物（非自己）」であればなんでも攻撃するが、一方で標的を特異的に定め、攻撃していくのがＢ、Ｔ細胞である。
がん細胞は抗原ペプチドというたんぱく質を出しており、それをマクロファージや樹状細胞が捕捉し、Th0（ヘルパーＴ前駆細胞）に伝えられ、ヘルパーＴ細胞(Th1)へと変化する。そして特定のがんに対する免疫応答が引き起こされるのだ。 キラーＴ細胞も直接相手を攻撃する。ヘルパーＴ細胞、サプレッサーＴ細胞は、サイトカインというたんぱく質を放出し（マクロファージも放出する）、Ｂ細胞の働きを調整し、Ｂ細胞は、抗体という飛び道具を分泌して相手を攻撃する。
ちなみにサイトカインにはインターフェロン(IFN)やインターロイキン(IL)があり、直接がん細胞を攻撃したり、他の免疫細胞の機能を調節し、がん細胞を攻撃する。
Ｔ細胞とＢ細胞の連携をもう少し詳しく見ると、ヘルパーＴ細胞はTh1とTh2に別れている。Th1はインターフェロンガンマやインターロイキン２等を分泌してウイルスやがん細胞を攻撃する。一方Th2はIL-4、IL-5などを分泌してＢ細胞の攻撃をサポートする。ちなみに偏食やストレス、加齢などでTh1が低下し、Th2優位の状態になりやすくなるが、その状態ではがんが発生しやすくなる事がわかっている（その為免疫療法ではTh1を活性化させたりしている）。

(4) 免疫全体について
少し専門的な用語が多く、ややこしかったかもしれないが（医学書はもっともっとややこしく、素人の私には訳がわかりません）、簡単に記載すると以下の通りである。

①マクロファージが異物を捕捉し、異物を分析する。
②怪我などによる細菌であれば顆粒球がメインで対応する。
③ウイルスやがん細胞であれば、リンパ球がメインで上述のようなチームプレイで対応する。

(5) 免疫療法
尚、現在免疫療法が第四の療法として注目されているが、上記の用語はよくでてくるので、興味のある人は理解しておこう。
T細胞や樹状細胞を活性化させたり、サイトカインの療法などがある。骨髄移植も、ドナーの正常な免疫が、移植を受ける人のがん細胞の残りを駆逐するなど、ある意味免疫療法とも言える。

４．抗がん剤について
(1) 抗がん剤の種類 がん細胞、正常細胞の区別なく細胞分裂を阻害するという、抗がん剤の作用機構は皆さんよくご存知と思うが、その種類はいくつもある。以下の通り整理した。

①抗がん剤の種類
作用の仕方や由来で以下の通り分類される。
1) 代謝拮抗剤
がん細胞の中にある酵素を利用して分裂を押さえ込む。但し、正常細胞にもある為有害事象が出る。
2) アルキル化剤
DNAはらせん状に構造になっているが、そのDNAの結合を異常なものにして死滅させる。毒ガスの研究から開発された薬。
3) 抗がん性抗生物質
他の抗生物質などと同様に、土壌に含まれる微生物からつくられたもの。化学構造を変化させてがん細胞に効くようにした。
4) 植物アルカロイド
細胞の分裂に重要な微小管の働きを止める。
②抗がん剤の例（CHOP）
CHOPで使用される薬剤を以下の通り整理した（特徴的な作用には下線を引いた）。
1) シクロフォスアミド（Cyclophosphamide、エンドキサン）
A) 分類：アルキル化剤
B) 作用：がん細胞の成長を阻害、死滅させる。
C) 副作用：膀胱の出血、感染するリスクの増加を伴う白血球の減少 、脱毛、悪心、嘔吐、食欲不振、口や唇のただれ、下痢、生理の停止（女性）、精子の減少（男性）、出血するリスクの増加を伴う血小板の減少、血尿、爪床の黒ずみ 、にきび、疲労、シクロフォスファミド服用時に妊娠したことによる胎児の変化 、咳と息切れを伴う肺線維症、大量投与による心臓の変化

2) アドリアシン（Hydroxydaunomycine(adriacin)）
A) 分類：抗がん性抗生物質
B) 作用：がん細胞、正常細胞を死滅させる。
C) 副作用：心筋障害、脱毛、白血球減少､悪心・嘔吐、食欲不振､口内炎､血小板減少、貧血、赤血球減少､心電図異常

※アドリアシンは心不全の可能性が高まる為、８回までしか投与できない（厳密には１１回までだが、安全を見て８回という事らしい。つまりCHOP両方は８回を超えて実施される事はほぼない。） 3) オンコビン（Oncovin(Vincristine)）
A) 分類：植物アルカロイド。
B) 作用：細胞分裂を妨げ、がん細胞を死滅させる。
C) 副作用：便秘、麻痺製イレウス、腸閉塞、脱毛、末梢神経の炎症またはダメージによる手足のしびれ及びうずき、虚弱、筋肉痛、痙攣、胃痛、複視、うつ状態、味覚の変化、感染リスクの増加を伴う白血球の減少、出血リスクの増加を伴う血小板の現象、あごの痛み、頭痛、インポテンツ

4) プレドニゾロン（Prednisolone）
A) 分類：ホルモン拮抗薬
B) 作用：炎症を抑える、リンパ球をバラバラにして死滅させる、免疫抑制。
C) 副作用：胃炎、発汗、赤面、よくしゃべるようになる、異常な食欲（が、気持ち悪くもあり、お腹はすくが食べれないという拷問状態になる）、眠気 、めまい、不眠、震え、神経過敏、不快感、悪心、食欲不振、性的能力の減少、頭痛、錯乱、不安感、手足の指のしびれ及びうずき、等（眠気と不眠、食欲増進と食欲不振など矛盾した副作用が存在する）
※副作用については、長期間とれない場合があるが、二次発ガンなど、数ヶ月、数年してから副作用が発生するケースもあるという。

５．抗がん剤副作用について
(1) 抗がん剤副作用
副作用については、体験記の中でも述べているが、整理すると私が発生したのは以下の通り。
（体験談の副作用１、副作用２も参照願います。）

①特に痛かったり、しんどかったりしたもの

②その他
(2) 副作用発生時期
これまでの体験から、副作用の出るパターンは以下の感じである。
（３週間毎投入のCHOP療法＋リツキサンの場合。おおよそのパターンであり、クールによって違う。個人差もあるであろう）。

吐き気味覚障害胃痛・胸やけ骨髄抑制その他
1日目×　　　　
2×△　　便秘、きつい不眠
3××　　〃　
4××　　〃　
5×××　〃　
6△××　〃　
7△××　　
8△△×　　
9　△×　　
10　△××以降感染症注意
11　△××口内炎、むくみ、肩こりなど
12　　△×様々な症状に注意
13　　△×〃　
14　　　×〃　
15　　　×〃　
16　　　×〃　
17　　　×〃　
18　　　×〃　
19　　　　〃　
20　　　　〃　
21　　　　〃　

※１日目に点滴、２～５日目は経口ステロイド（プレドニゾロン）
(3) 抗がん剤副作用軽減方法
①軽減方法
1) 手洗い、イソジンなどによるうがいを忘れない（感染症予防、及びうがいは口内炎対策にもなる）。
※口内にはたくさんの菌がいるが、免疫がさがり、特定の菌が増殖し、口内炎が発生する。清潔に保つ事で改善が見込まれる。
2) 人ごみに行かない。
3) 白血球減少時はマスクをする。
4) 清潔に保つ。なるべく毎日入浴。不可でも体を蒸しタオルで毎日ふく。（白血球が下がってもＯＫ！）
5) よく寝る。特に吐き気から逃れるには寝るしかない。
6) ペットボトルの飲み物はコップに移して飲む（でないとペットボトル内ですぐにばい菌が増加！！）。
7) 毒素を早く出す為、水分を多く取り(3リットル以上/日が目安)、小便を多くする。
8) 甘いものを取り過ぎない。（味覚障害では私は甘いものは何とか食べれたが、ステロイド摂取時は糖尿病になりやすく注意が必要。）
9) 血小板が下がっている為、血が止まりにくい。その為、歯ブラシは軟毛、特に豚毛を使用する。
10) 水は国産の物にするのがベター。
11) 果物は食べやすい（但し皮をむいて食べる物のみ。いちごなどは×。グレープフルーツも薬の効果を下げる為禁止。）
12) 熱い物で臭く感じても、冷やすと食べやすくなる場合がある。
13) むくみはマッサージや、足をあげて寝る。最悪利尿剤を使用するケースもある。
②味覚異常時でも食べれたもの
1) ほぼ常にに食べれるもの
フルーツ、サラダ、甘い物、100%ジュース、じゃがいも、枝豆、甘栗、豆腐、するめ、ガム、おかゆ、アイスクリーム（特にICE BOXは気持ち良い。）
※ラスト２クールは殆ど一週間リンゴくらいしか食べれず。
2) 食べれる場合があるもの
せんべい、おにぎり、味噌汁、カップラーメン、とうもろこし、納豆
3) 食べれないもの
辛い物（キムチ、カレー等）、熱い物、脂っこい物

※しかし、吐き気、味覚が戻ると、今までの抑圧で、焼肉、ステーキ、すきやき、しゃぶしゃぶ、鳥鍋、焼鳥、こってりラーメン、寿司がむしょうに食べたくなる。週一回の法則に従い、普段は野菜中心、週一回は我慢せずに食べる。


６．臨床試験について
よく、新薬や新しい療法を臨床試験中、第○相試験中、などと言うが、どういうものなのだろうか。

(1) 臨床試験とは
ヒト（患者）を対象にした治療を兼ねた試験の事。特に新薬開発の為の臨床試験を「治験」と呼ぶ。

(2) 第１相試験（Phase１)
動物実験の後の、人に対して使う一番最初の試験である。安全性の確認を行う。用量を少しづつ増やしていく。この時点ではどんながんに効くかわからないので、様々な病気に対して試験を行う。

(3) 第２相試験（Phase２)
第１相試験で有効性が期待される病気、患者を対象に、用法・用量などを検討する試験。第３相でおこなわれる試験の用法・用量を決定する。

(4) 第３相試験（Phase ３)
さらに有効性・安全性を確認するために、多数の患者を対象に多数の施設で行われる。第３相試験後、一定の審査を経て厚生省から認可されると、薬価が決定され、一般の診察に供される。

(5) 第４相試験（Phase ４)
医薬品承認後に行われる新薬の市販後調査も含めたすべての試験。
（第３相試験までの治験では申請-認可に必要な最小限の情報のみが得られており、市販後に思わぬ有害性が明らかとなったり、有効性に疑問を生じたりすることも十分予想される。）

(6) その他の用語

７．英語の文献を読む為の基本用語
悪性リンパ腫には海外でいい文献が数多く存在するが、やはり素人には読みにくい。まずは日本語版で知識をつける事、そして専門用語を理解すればかなり読解力が変わる。私が読むにあたり頻繁に出てくる基本用語、略語を整理した。（綴り間違いがあれば指摘下さい。）
海外の個人のページも読み漁っているが、なかなか読み応えがある。日本より医療が進んでいる事と、やはり宗教や文化が違うので、人生観そのものの違いも感じて面白い。

尚、トップページに検索機能あり。

(1) 全般
(2) 検査 (3) 診断
(4) 悪性リンパ腫分類（WHO分類より）
大きくＢ細胞由来とＴ細胞由来に別れる。分類方法は色々議論がある模様で、今後も変動していく事が考えられる。

①B-cell neoplasms：Ｂ細胞腫瘍

　1) precursor B‐cell neoplasms：前駆Ｂ細胞性リンパ芽球白血病/リンパ腫

　2) mature B-cell neoplasms：成熟Ｂ細胞腫瘍 ②T-cell neoplasms：T細胞腫瘍

　1) precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma：前駆Ｔ細胞性リンパ芽球白血病/リンパ腫

　2) mature T-cell and natural killer cell neoplasms：成熟Ｔ細胞ならびにＮＫ細胞腫瘍
③Hodgkin's lymphoma：ホジキンリンパ腫
　1) nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma：結節性リンパ球優勢型ホジキンリンパ腫
　2) classical Hodgkin's lymphoma：古典型ホジキンリンパ腫
(5) 治療、薬品
(6) 移植
(7) 状態
(8) 予後
(9) 生存率
(10) 免疫関連
(11) 体の部位など
(12) 血液関連
(13) その他
※更に略語が知りたい方はこちら

８．海外ニュース抜粋
海外のサイトやメーリングリストで発見した情報で、日本ではあまり知られていなさそうなものを記載。
（但し、私が知らないだけの事もたくさんあると思う。日付は私が見た日。）

２００３年
11月18日　ワクチン療法
アメリカでは低悪性度のリンパ腫に対し、ワクチン療法を行っている人が多い（詳細不明。実用化に来ているワクチン療法とはどんなんだろう。ネクサスの大阪フォーラムで話があったようなので、資料を待ちたい）。

11月20日　リツキサンの定期的投与
記事によると、リツキサンを発症している患者だけでなく、定期的に投与する事で効果があると第三相試験で証明されており、医者はどんどんそのような使い方をしている。リツキサンの売り上げは今年$1.5billion(1,500億円程)を超える模様。ジェネティック社など。こちらのニュースなど
※但し、リツキサンの定期投与については、「ジェネティック社などが売り上げ増加をねらって発表しており、実質定期投与が必要かどうかは懐疑的。」という記事もある。